Entre Sienne et Bagno di Romagna, 212 kilomètres étaient au programme, avec trois difficultés majeures à escamoter dans les Appenins. Le début de la course a été marqué par la chute et l'abandon de Alessandro de Marchi (Israël Start Up Nation), deuxième maillot rose de ce Giro 2021, mais aussi celui de Marc Soler (Movistar). Le peloton du Giro a également rendu hommage à un ancien grand nom du cyclisme italien, Gino Bartali, en passant par sa ville de naissance Ponte a Ema. Un groupe d'une quinzaine de coureurs se formait en tête à 148 kilomètres, avec parmi eux Andrea Vendrame (AG2R-Citroën) ainsi que le dernier vainqueur du Tour de Luxembourg, Diego Ulissi (UAE).
Un groupe qui s'écremait au fur et a mesure des difficultés, pour ne compter plus que quatre coureurs à dix kilomètres de l'arrivée. Andrea Vendrame et Chris Hamilton attaquaient successivement, et finalement c'est l'Italien qui se montrait le plus costaud pour remporter cette douzième étape. Egan Bernal conserve le leadership.
